Отдаленные результаты после трансплантации аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга больным острым инфарктом миокарда
М.
А. КиргизоваБиблиографическое описание статьи для цитирования:
Киргизова
М.
А.,
Рябов
В.
В. Отдаленные результаты после трансплантации аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга больным острым инфарктом миокарда // Научно-методический электронный журнал «Концепт». –
2014. – Т. 20. – С.
4781–4785. – URL:
http://e-koncept.ru/2014/55221.htm.
Аннотация. Цель исследования заключалась в изучении отдаленных клинических результатов трансплантации аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга у больных острым инфарктом миокардом.
Ключевые слова:
трансплантация аутологичных мононуклеарных аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга, острый инфаркт миокарда
Текст статьи
Рябов Вячеслав Валерьевич,доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения неотложной кардиологии ФБГУ «НИИ кардиологии» СО РАМН, профессор кафедры кардиологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО СибГМУ, старший научный сотрудник лаборатории трансляционной клеточной и молекулярной биомедицины ГБОУ ВПО НИ ТГУ.rvvt@cardiotomsk.ru
Киргизова Марина Александровна,аспирант отделения неотложной кардиологии ФБГУ «НИИ кардиологии» СО РАМН, врачкардиолог отделения хирургического лечения сложных нарушений ритма сердца и электрокардиостимуляции ФБГУ «НИИ кардиологии» СО РАМН. kirsay@yandex.ru
Отдаленные результатыпосле трансплантации аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга больным острым инфарктоммиокарда
Аннотация. Цельисследования заключалась в изучении отдаленных клинических результатов трансплантации аутологичных мононуклеарных клеток костного мозгау больных острым инфарктом миокардом.Ключевые слова:трансплантацияаутологичных мононуклеарных аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга, острый инфаркт миокарда.
Материалы и методы исследования.В открытое, рандомизированное исследование, зарегистрированное на сайте Clinicaltrials.gov. под названием «ESTABOMA» включено 62 пациента, поступивших с первичным ОИМ в 20032006 гг. Критерии включения: первичный ОИМ с подъемом сегмента ST, время реперфузии ИСКА не ранее 4 чпосле начала ОИМ. Пациенты рандомизированына две группы: 1я группа(основная)–проведено стентирование инфарктсвязанной коронарной артерии и клеточная кардиомиопластика на 721есутки (n=28), 2я группа (контрольная) стентирование инфарктсвязанной коронарной артериина 721есутки (n=34). Через 8,23±0,72 лет после острого инфаркта миокарда оценили клиническое течение ИБС, провели физикальный осмотр, толерантность к физической нагрузкеопределили с помощью теста 6минутной ходьбы, а также определилисывороточныйуровень BNP. Оценилиприверженность пациентов к рекомендованной медикаментозной терапии с помощью теста МорискиГрина. Результаты.Получена информация о жизненном статусе 58 больных (93%): 26 пациентов из основной группы, 32 –из контрольной. В основной группе отдаленная какобщая, так и сердечнососудистая летальность быливыше по сравнению с контрольнойгруппой(10 (36%) против 4 (12), p=0,01; 8 (29%) против 2 (6%), p=0,03 соответственно). ХСН IIи более функционального класса (ФК)чаще выявлялась в контрольной группе (6(31%)против 10 (21%), р=0,05), соответственно диагноз ХСН IIAи IIБ чаще устанавливался во второй группе (8(29%)против 3(9%), р=0,05).В течение 8летнего периода наблюдения вовторой группе было достоверно больше госпитализаций по поводу сердечнососудистого заболевания, в том числе по поводу нестабильной стенокардии (12 (37,5%) против 5 (19%) в основной группе, p=0,035). Выявлены различия между группами по следующей комбинированной конечной точке: летальные исходы по поводу сердечнососудистых заболеваний + повторных инфарктов миокарда +ХСН IIи болеефункционального класса, достоверно чаще и раньше данные клинические события встречались в основной группе, р=0,04. Однако как по толерантности к физической нагрузке(499±92,5 мв 1ойгруппе против 488,2±189,8 мво 2ой группе), так и по уровню BNP(148 (65,7; 173) против 169 (39,4; 252,5 нг/мл) различий между группами не выявлено. Заключение.Не выявлено позитивного влияния трансплантации на отдаленную выживаемость больных, Однако среди пациентов, прошедших контрольное обследование, в основной группе выявлено реже выявлялась клинически значимая ХСН и реже диагностировалась нестабильная стенокардия. Актуальность.Как известно, внастоящее время достигнуты значительные успехи в лечении острого инфаркта миокарда (ОИМ), обусловленные все более широким внедрением в клиническую практику инвазивной стратегиилечения, достижениемболее ранней реканализации инфарктсвязанной коронарной артерии(ИСКА), а также назначением комбинированной медикаментозной терапии. Это привело к существенному изменению прогноза больных и снижениюгоспитальнойлетальности. Однако, как известно, при длительности окклюзии ИСКА более 3 чв зоне ишемии погибает более 80% кардиомиоцитов, соответственно,успешная реканализация не является залогом полного восстановления жизнеспособности кардиомиоцитов в зоне ишемии. Последующие процессы заживления в зоне некроза, постинфарктного ремоделирования частоприводят к формированию и прогрессированию ХСН.Поиск и разработка новых способоврегенеративнойи иммуномодулирующей терапии с использованием стволовых клеток (СК), а также факторов ростасцелью стимуляции не только кардиомиогенеза, но и ангиногенеза попрежнему актуальным направлением. Согласноданным международных регистров таких как MEDLINE, EMBASE, CENTRAL , CINAHL, ClinicalTrials.govкнастоящему времени в мире насчитывается более 50плацебоконтролируемыхисследований, некоторые еще не закончены и посвященныизучению эффективности и безопасноститрансплантации аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга(АМККМ)у больных ОИМ[1]. Однако, при некоторомулучшениифункциональных показателей сердца после проведения трансплантации АМККМ, при низкойкраткосрочнойлетальности, благоприятным воздействием на течениезаболевания, безопасноститрансплантации АМККМ, признано, чтопервые результаты, в том числе краткосрочные,рандомизированных исследований в отношении эффективности были чрезмерно оптимистичны[1, 2,3]. Необходимо отметить, что выявленноеулучшение функциональных показателей сердца,либо их отсутствие является недостаточным для клиницистов, поскольку не воспроизводит положительных результатов экспериментальных работ, кроме того, отсутствуют данныепо отдаленным клиническим исходам болезни.Это мнение подтверждается авторами исследования SWISSAMI, опубликованного в2013 г, показавшими, что клеточная терапия ОИМ независимо от сроков ее проведения не увеличивает ФВ ЛЖ по данным ЭХОКГ при 4х месячномнаблюдении[4]. Таким образом,несмотря на большое количество исследований,существует необходимость в накоплении данных по отдаленнымклиническимрезультатампосле клеточной кардиомиопластики, которые являются более значимыми, чем функциональные показатели сердца[5].Цельисследования:
изучить отдаленные клинические результаты после трансплантации АМККМ больнымОИМ.Материалы и методы исследования.В открытое, рандомизированное исследование, зарегистрированное на сайте Clinicaltrials.gov. под названием «ESTABOMA» включено 62 пациентапервичнымОИМсподъемом сегмента STв 20032006 гг. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом. Все пациентыподписали информированноесогласие.Диагноз ОИМ устанавливали на основе критериев ВОЗ. Критериямивключениябыли: наличие первичногоОИМс подъемом сегмента ST, время достижения реперфузии ИСКА не ранее 4 часов после начала ОИМ.Пациенты рандомизированы на две группы: 1я группа(основная)–проведено стентирование ИСКА и клеточная кардиомиопластика на 721есутки (n=28), 2я группа (контрольная) стентирование ИСКА на 721есутки (n=34). В группе контроля площадь некроза миокарда, определенная путем подсчета QRSиндекса в 12 стандартных отведениях ЭКГ,быладостоверно меньше по сравнению с основной группой. По остальным клиникоанамнестическим характеристикам, определяющим ближайший и отдаленный прогноз заболевания,группы были сопоставимы (табл. 1).Табл. 1. Клиникоанамнестические показатели больных при поступлении, М±SD, n(%).Показатели1я группаМ±SD, n,%2я группаМ±SD, n,%рКоличество больных2834
Средний возраст55,3 ± 8,252,8 ± 8,50,29Мужчины/женщины25 (89)/3 (11)27 (79)/7 (21)0,26/0,07Курение23(82)26(76)0,61Ожирение9(32)12(35)0,37Артериальная гипертензия21(75)30(88)0,18Предынфарктная стенокардия13(46)18(53)0,81Передний инфаркт миокарда23 (82)24 (71)0,35Распределение больных в зависимости от ИСКАПНА/ПКА/ОА22(79)/4(14)/2(7)24(71)/7(21)/3(8)0,20Количество больных в зависимости от степени поражения коронарного русла1/2/3сосудистое поражение
3(11)/18(64)/6(21)13(38)/15(44)/6(18)0,21Среднее время реканализации ИСКА, ч6,7 ± 4,59,0 ± 12,60,10QRSиндекс, % поражения левого желудочка9,5 ± 4,57,3 ± 3,70,04Количество введенных АМККМ, 106120,5 ± 49,2
Признаки острой сердечной недостаточности по T. KillipI /II /III /IV ФК11(39)/11(39)/4(14)/2(7)15(44)/14(42)/5(15)/0,40Полная реваскуляризация12 (43)17 (50)0,57Все пациенты получали лечение ОИМ согласно национальным рекомендациям, проводилась тромболическаятерапия, чрескожное коронарное вмешательство,кроме того,назначалась стандартная медикаментозная терапияв индивидуально подобранных дозировках.В первой группе проводили клеточную кардиомиопластику во время коронароангиографии, стентирования ИСКАна 7–21й день ОИМ. Во второй группе проводилась аналогичная стандартная терапия ОИМ, исключая трансплантациюАМККМ.Из аспирата костного мозга, полученного пункцией передневерхней ости крыла подвздошной кости выделяли 100 мл АМККМ. Введение АМККМ осуществляли интракоронарно двумяспособами: методом пассивного пассажа в течение 5 мин и суперселективно через центральный просвет баллонного катетера после создания окклюзииИСКА в течение 3 мин. Описаниепротоколаисследования представленоранее на сайте Clinicaltrials.gov [610].Через 8,23±0,72 лет оценили клиническое течение ИБС.Конечными точками определены следующие события: смерть, повторный инфаркт миокарда (ПИМ), нестабильная стенокардия (НС), ХСН II и более ФК, ХСН II А и более ст, ОНМК. Кроме того оцениликоличество госпитализации по поводу сердечнососудистых заболеваний (ССЗ): плановых,а также в порядке скорой медицинской помощи с диагнозом НС, ПИМ. Выделены следующие комбинированные конечные точки: 1 –сердечнососудистая летальность + ПИМ + НС; 2 –сердечнососудистая летальность + ПИМ + ХСН II и более Ф.К.Проведен физикальный осмотр, ТФН оценилис помощью теста 6минутной ходьбы (ТШХ), сывороточный уровень BNPопределилис помощью панели Triage BNP Test на анализаторе «Triage Meter», Biosite, USA.Оценилиприверженность пациентов к стандартной медикаментозной терапии с помощью теста МорискиГрина.Для изучениядолгосрочной безопасностиклеточной кардиомиопластикиАМККМу больных ОИМоцениваличастотуразвития онкологических заболеваний, новых документированныхнарушенийритма сердца.Для статистической обработки использовали пакет прикладных программ “Statistiсa for Windows ver 10.0”. Данные представлены в виде n (%), M±SD либо Me (25;75). В связи с ненормальным распределением данных их анализ выполнен непараметрическими критериями. Во всех процедурах статистического анализа данных различия считали достоверным при уровне р<0,05.Результаты и обсуждение. Получена информация о жизненном статусе 58 больных (93%): 26 пациентов из основной группы, 32 –из контрольной. Клиническое обследование прошло 44 пациента (70%), 14 умерло (22%): 10–из основной группы, 4 –из группы контроля. На момент контрольного обследования средний возраст в 1й группе был 64,8±7,67 лет, во 2й группе –61,36±7,46 лет, по данному показателю группы были сопоставимы.Частота конечных точек и показателей безопасности у больных обеих групп, представленав табл. 2.Табл.2. Конечные точки и показатели безопасности.Конечные точки1 группа(n=28)n, %2 группа(n=34)n, %рСмерть по поводу ССЗ8(29)2(6)0,03Смерть, не связанная с ССЗ1(4)2(6)0,69Причина смертинеизвестна1(4)
Общая летальность10 (36)4 (12)0,01Количество госпитализаций по поводу ССЗ1,9±1,272,45±1,50,04Количество плановых госпитализаций по поводу ССЗ1,39±1,031,76±1,350,21Количество экстренных госпитализаций по поводу ССЗ1,71±0,921,60±0,980,85Госпитализациипо поводу НС5(18)12 (35)0,035Количество госпитализаций по поводу ОИМ0,25±0,580,28±0,670,78Повторные ИМ2(8)5(16)0,48ОНМК1(4)2 (6)0,84ХСН IIи более Ф.К.6 (21)10(31)0,05ХСН IIА и более ст.3(9)8(29)0,05Плановое ЧТКА1(4)3(9)0,53Аневризмэктомия1(4)
АКШ1(4)6(6)0,82Показатели безопасностиНРС2(8)2 (6)0,61Онкопатология1 (4)1 (3)0,73
В основной группе как общая (10 (36%) против 4 (12%), p=0,01), так и сердечнососудистая летальность (8 (29%) против 2 (6%), p=0,03)были выше при сравнению с контрольной группой(рис.1).Получены данные о причинахсмерти13 пациентов. Причина смерти одного больного(1ягруппа)точно неизвестна. Важно отметить, что все умершие пациенты перенесли передний распространенный ОИМ, у всех было выявлено многососудистое атеросклеротическое поражение коронарных артерий. Сравнительный анализ клиникоинструментальных данных пациентов 1ой группы в зависимости от исхода болезни выявил,что среди умерших пациентов преходящий дефект перфузии, определенный при нагрузочнойсцинтиграфии миокарда с таллием 199 до трансплантации АМККМ, был достоверно больше (5,1±7,2 против 14,8±9,2, р=0,014). Рис.1. Сердечнососудистая летальность в основной и в группе контроля. Несомненно, в группе вмешательства мы закономерно ожидали более низкую как отдаленную летальность, так и частоту других конечных точек.Так согласно результатам раннее опубликованных исследований, клеточная кардиомиопластикаассоциировалась с уменьшением общей летальности и более благоприятным течением заболевания в отдаленный период наблюдения. [13, 14], поэтому полученные результаты по общей и сердечнососудистой летальности для нас были неожиданны. Одной из причин такого результата может быть исходно более тяжелая коронарная недостаточность, о чем свидетельствуют данные изучения перфузии миокарда. В то же время, следует заметить, что вцелом,наши результаты по 8летней летальностисоответствуютданным, полученнымидругими авторами. Они показывают, чтопрогноз болезни плохой, от 17 до 35% больных после перенесенного ОИМ погибают в течение 5лет [11]. Результаты анализа частоты встречаемости модифицируемых факторов риска (МФР) как при поступлении, так и при контрольном обследовании через 8 лет представлены в табл.3.Табл. 3. Характеристика модифицируемые факторы риска ИБС, n(%).Модифицируемые факторы рискапри поступлении1 группаn, %2 группаn, %рМодифицируемые факторы рискачерез 8 лет1 группаn, %2 группаn, %рОсмотрено 2834
Осмотрено1624
Артериальная гипертензия20 (71)30 (88)0,09Артериальная гипертензия7 (44)6 (27)0,21Курение23 (82)26 (76)0,58Курение7 (44)15 (62)0,24Дислипидемия25(89)32 (94)0,48Дислипидемия8 (50)15 (62)0,43Нарушение углеводного обмена11 (39)7 (21)0,1Нарушение углеводного обмена4 (25)7 (29)0,77Избыточная масса тела9 (32)12 (35)0,79Избыточная масса тела11(69)13 (59)0,54 Через 8 лет у больных обеих группреже наблюдалась артериальная гипертензия, дислипидемия, меньше было курящих пациентов по сравнению с данными при включении в исследование. Как в основной, так и в группе контроля отмечен незначительный прирост количества пациентов с избыточной массой тела. Межгрупповой анализ динамики изменения МФР исходно и через 8 лет достоверных отличий не выявил.Таким образом, выявленное снижение частоты встречаемости МФР среди обследованных пациентов обеих групп, свидетельствует о позитивных сдвигах в образежизни и продолжению медикаментозной терапии после выписки из стационара, и не может определять отсутствие позитивных результатов изучаемого способа лечения. При этом выявлена не высокая приверженность пациентов к рекомендованной стандартной медикаментозной терапии. В контрольной группе было достоверно больше комплаентных пациентов по сравнению с основной (28% против 8%, р=0,045), это могло способствовать более благоприятному течению заболевания. Наиболее часто принимаемыми препаратами были дезагреганты (аспирин и его аналоги), бетаблокаторы(БАБ), в значительно меньшейстепени –ИАПФ и статины. Мы оценили клинический статусна момент контрольного осмотра, результаты представлены в таблице 4. Таблице 4. Клинические данные больных на момент контрольного осмотра.Клинические данные1 группа (n=16)n,%2 группа(n=28)n,%рСтенокардия I/II/III/IVФ.К.4(27)/
/1(6)/8(35)/2(9)/1(4)/0,59ХСН I/IIА/IIБ /IIIст7(47)/3(18)/
/
13(46)/5(22)/3(11)/0,38ХСНI /II /III/IV Ф.К.8(50)/1(6)/1(6)/
11(39)/5(18)/2(7)/
0,05/0,06/0,36/
ТШХ, м499±92,5488±189,80,10BNP, нг/мл148 (65,7; 173)169 (39,4;252,5)0,14 Больные показывали хорошую толерантность к физической нагрузке, у большего количества из них отсутствовала стенокардия напряжения и ХСН, а при наличии изменения соответствовали IФ.К. По результатам ТШХ толерантность к физическим нагрузкам в отдаленные сроки после ОИМ составила 499±92,5 мв основной группе против 488,2±189,8 мв группе контроля, достоверных различий между группами не было выявлено. Установлено, что ХСН IIи более Ф.К. чаще наблюдалась в контрольной группе (31% против 21%, р=0,05), соответственно диагноз ХСН IIAи IIБ чаще устанавливался во второй группе (29% против 9%, р=0,05). При этомсывороточный уровень BNPв обеих группахбыл умеренно повышен (148 (65,7; 173) против 169 (39,4; 252,5 нг/мл)без различий между группами. Здесь важно отметить, чторезультатынаблюдения за этими больными в течение 6, 12 мес не демонстрировали различий между группамина тот момент времени[10,14,15].К 8летнему периодунаблюдения в группе контроля было достоверно больше госпитализации по поводу нестабильной стенокардии (37,5% (12) против 19% (5) в основной группе, p=0,035). Эти данные, свидетельствуют о более неблагоприятном течении ИБС среди пациентов, прошедших контрольное обследование во второй группе, несмотря на то, что они были более привержены к рекомендованной медикаментозной терапии.При анализе частоты развития ПИМ, ОНМК, частоты проведения повторных оперативных вмешательств по реваскуляризациимиокарда (плановые ЧТКА, АКШ) достоверных отличий между группами выявлено не было.В отношении частоты развития комбинированных конечных точек (ККТ), перечисленных выше, выявлены различия между группами по одной ККТ: летальные исходы по поводу ССЗ+ПИМ+ХСН IIи более, достоверно чаще и раньше данные клинические события встречались в основной группе, р=0,04, обусловлено более высокой сердечнососудистой летальностью среди пациентов 1 группы (рис. 3).Рис. 3. Комбинированная конечная точка: летальные исходы по поводу ССЗ+ПИМ+ХСН IIи более.
Более высокая летальность среди пациентов в группе клеточной кардиомиопластики,вероятнее всего,обусловлена тяжестью коронарной недостаточности, а также большей площадью поражения левого желудочка при ОИМ. Однако,нельзя исключить проаритмический эффект трансплантации АМККМ в отношении развития злокачественных аритмий, которые не были зарегистрированы на ЭКГ,и могли привести к развитию внезапной сердечной смерти среди умерших пациентов.Немало важным аспектом является безопасность трансплантации АМККМ путем внутрикоронарного введения в отношении проаритмических эффектов, кальцификации миокарда, усугубления течения ИБС. По результатам нашего наблюдения за истекший период частота развития клинически значимых нарушений ритма сердца в обеих группах была одинаковая (8% против 6%, p=0,61), жизнеугрожающие аритмии не наблюдались. Частота новых онкологических заболеваний была одинаковая в обеих группах (4% против 3%, p=0,73). Таким образом, показана ожидаемая клиническая безопасность клеточной кардиомиопластики в отдаленные сроки, которая аналогична результатам 6 и 12 –месячного наблюдения данных пациентов и соответствовала данным других клинических исследовании [10,1215].Согласно метаанализуисследованийподанной тематике, опубликованного 31 января 2011 года, наилучшие долгосрочные клинические результаты получены при трансплантации АМККМв сроки до 7 суток и в количестве более 108и у пациентов с выраженной дисфункцией ЛЖ [1]. В нашем исследовании вводилось достаточное количество АМККМ(120,5 ± 49,2*106), однако трансплантация проводилась в более поздние сроки (в среднем на 721есутки ОИМ) и пациентамс сохранной фракцией выброса ЛЖ, этим,вероятно, и обусловленнедостаточный эффект проведенной клеточной кардиомиопластики ОИМ. Заключение:Таким образом, по результатам проведенного исследования не выявлено позитивного влияния трансплантации АМККМ на отдаленную выживаемость больных.Однако среди пациентов, прошедших контрольное обследование, в основной группе реже выявляласьклинически значимая ХСН и реже диагностировалась нестабильная стенокардия.
Ссылкина источники1.Clifford M. D., Fisher S. A, Brunskill S. J. at all. Longterm effects of autologous bone marrow stem cell treatment in acute myocardial infarction: factors thatmay influence outcomes//PLoS ONE/ www.plosone.org.–2012. Vol. 4.
[Датаобращения24.03.2014].
2.Wollert K.C., Drexler H. Cell therapyfor the treatment of coronary heart disease: a critical appraisal //Nat Rev Cardiol 7.–2010.–P.204–215.3.MartinRendon E. , Brunskill S. J., Hyde C. J., Stanworth S. J., Mathur A, et al. Autologous bone marrow stem cells to treat acute myocardial infarction: a systematic review //Eur Heart J 29.2008.–P. 1807–1818.4.D. Sürder, V. Lo Cicero, T. Moccetti, K. Rufibach, at al. Intracoronary Injection of Bone Marrow Derived Mononuclear Cells, Early or Late after Acute Myocardial Infarction: Effects on Global Left Ventricular Function Four months results of the SWISSAMI trial// CIRCULATIONAHA.112.001035.
[Датаобращения18.03.2014].5.Потапов И.В. Клеточная кардиомиопластика аутогенным клетками костного мозга –итоги трех рандомизированных клинических испытаний // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. –2007. Т. II, №1. С.2223.6.Суслова Т.Е., Рябов В.В., Ахмедов Ш.Д., Бабокин В.Е., Попов С.В., Карпов Р.С. Способ выделения мононуклеарных клеток костного мозга человека // Патент на изобретение RUS 2292895 18.04.2005.7.Рябов В.В., Суслова Т.Е., Крылов А.Л., Попонина Ю.С., Веснина Ж.В., Сазонова С.И., Марков В.А., Попов С.В., Карпов Р.С. Кардиомиопластика с помощью аутологичных и мононуклеарных клеток костного мозга у больных острым инфарктом миокарда // Терапевтический архив. 2006. Т. 78. № 8.
С. 4752.8.Рябов В.В., Суслова Т.Е., Попонина Ю. С., Крылов А.Л., Марков В.А., Карпов Р.С., Попов С.В. Влияние цитокинов и аутологичных мононуклеарные клеток костного мозга в процессах восстановительной регенерации при инфаркте миокарда //Сибирский медицинский журнал –2006.№3. –С. 2225.9.Суслова Т.Е., Марков В.А., Попов С.В. Клеточная кардиомиопластика в лечении инфаркта миокарда //Сибирский медицинский журнал.2005.№ 2.С. 91103.10.KarpovR.S., PopovS.V., MarkovV.A., SuslovaT.E., RyabovV.V., PoponinaYu.S., KrylovA.L., SazonovaS.V. Аutologousmononuclearbonemarrowcellsduringreparativeregeneratrionafteracutemyocardialinfarction// BulletinofExperimentalBiologyandMedicine. 2005.
Т. 140. № 5. Р. 640643.11.Ndrepepa G., Mehilli J.,Martinoff S. et al. Evolution of left venricular efection fraction and its relationship to infarct size after acute myocardial infarction// J. Am. Coll. Cardiol. –2007.
Vol 50.–P. 149156. 12.Assmus B., Rolf A., Erbs S., Elsässer A., Haberbosch W., Hambrecht R., Tillmanns H., Yu.J., Corti R., Mathey D.G., Hamm C. W., Süselbeck T., Tonn T., Dimmeler S., Dill T., Zeiher A. M., Schächinger V.REPAIRAMI Investigators. Clinical outcome 2 years after intracoronary administration of bone marrowderived progenitor cells in acute myocardial infarction // Circ. Heart Fail. 2010. 3(1). –Р. 8996.13.Ryabov V.V., Krylov A.L., Poponina Yu.S., Maslov L.N. Сardiac contractility after transplantation of autologous mononuclear bone marrow cells in patients with myocardial infarction // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2006.
Т. 141. № 1.
С. 124128.14.Карпов Р.С., Рябов В.В., Суслова Т.Е., Марков В.А., Попов С.В. Результаты шестимесячного наблюдения после трансплантацииаутологичных мононуклеарных клеток костного мозга больным c острым первичным трансмуральным инфарктом миокарда // Креативная кардиология. 2007.
№ 12. С. 200208.15.Маслов Л.Н., Рябов В.В., Сазонова С.И., Тейлор Д.А. Регенерация миокарда человека // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2006.
№ 4. С. 2832.
Vyacheslav V. Ryabov,MD, a leading researcher at the emergency department of cardiology FSI " Institute of Cardiology " SB RAMS , professor of cardiology CPP and PPP SibSMU Medical University , Senior Researcher, Laboratory of Cellular and Molecular translational biomedical Medical University TSU NO .rvvt@cardiotomsk.ruKirgizova Marina Alexandrovna,PhD student Department of Emergency Cardiology FSI " Institute of Cardiology " SB RAMS, cardiologist offices surgical treatment of complex cardiac arrhythmias and pacing FSI " Institute of Cardiology " RAMS .kirsay@yandex.ruLongterm results after transplantation of autologous bone marrow mononuclear cells to patients with acute myocardial infarctionAbstract.The purpose of the study was to examine the longterm clinical results of autologous bone marrow mononuclear cells in patients with acute myocardial infarction.Keywords:transplantation of autologous mononuclear autologous bone marrow mononuclear cells , acute myocardial infarction .
Киргизова Марина Александровна,аспирант отделения неотложной кардиологии ФБГУ «НИИ кардиологии» СО РАМН, врачкардиолог отделения хирургического лечения сложных нарушений ритма сердца и электрокардиостимуляции ФБГУ «НИИ кардиологии» СО РАМН. kirsay@yandex.ru
Отдаленные результатыпосле трансплантации аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга больным острым инфарктоммиокарда
Аннотация. Цельисследования заключалась в изучении отдаленных клинических результатов трансплантации аутологичных мононуклеарных клеток костного мозгау больных острым инфарктом миокардом.Ключевые слова:трансплантацияаутологичных мононуклеарных аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга, острый инфаркт миокарда.
Материалы и методы исследования.В открытое, рандомизированное исследование, зарегистрированное на сайте Clinicaltrials.gov. под названием «ESTABOMA» включено 62 пациента, поступивших с первичным ОИМ в 20032006 гг. Критерии включения: первичный ОИМ с подъемом сегмента ST, время реперфузии ИСКА не ранее 4 чпосле начала ОИМ. Пациенты рандомизированына две группы: 1я группа(основная)–проведено стентирование инфарктсвязанной коронарной артерии и клеточная кардиомиопластика на 721есутки (n=28), 2я группа (контрольная) стентирование инфарктсвязанной коронарной артериина 721есутки (n=34). Через 8,23±0,72 лет после острого инфаркта миокарда оценили клиническое течение ИБС, провели физикальный осмотр, толерантность к физической нагрузкеопределили с помощью теста 6минутной ходьбы, а также определилисывороточныйуровень BNP. Оценилиприверженность пациентов к рекомендованной медикаментозной терапии с помощью теста МорискиГрина. Результаты.Получена информация о жизненном статусе 58 больных (93%): 26 пациентов из основной группы, 32 –из контрольной. В основной группе отдаленная какобщая, так и сердечнососудистая летальность быливыше по сравнению с контрольнойгруппой(10 (36%) против 4 (12), p=0,01; 8 (29%) против 2 (6%), p=0,03 соответственно). ХСН IIи более функционального класса (ФК)чаще выявлялась в контрольной группе (6(31%)против 10 (21%), р=0,05), соответственно диагноз ХСН IIAи IIБ чаще устанавливался во второй группе (8(29%)против 3(9%), р=0,05).В течение 8летнего периода наблюдения вовторой группе было достоверно больше госпитализаций по поводу сердечнососудистого заболевания, в том числе по поводу нестабильной стенокардии (12 (37,5%) против 5 (19%) в основной группе, p=0,035). Выявлены различия между группами по следующей комбинированной конечной точке: летальные исходы по поводу сердечнососудистых заболеваний + повторных инфарктов миокарда +ХСН IIи болеефункционального класса, достоверно чаще и раньше данные клинические события встречались в основной группе, р=0,04. Однако как по толерантности к физической нагрузке(499±92,5 мв 1ойгруппе против 488,2±189,8 мво 2ой группе), так и по уровню BNP(148 (65,7; 173) против 169 (39,4; 252,5 нг/мл) различий между группами не выявлено. Заключение.Не выявлено позитивного влияния трансплантации на отдаленную выживаемость больных, Однако среди пациентов, прошедших контрольное обследование, в основной группе выявлено реже выявлялась клинически значимая ХСН и реже диагностировалась нестабильная стенокардия. Актуальность.Как известно, внастоящее время достигнуты значительные успехи в лечении острого инфаркта миокарда (ОИМ), обусловленные все более широким внедрением в клиническую практику инвазивной стратегиилечения, достижениемболее ранней реканализации инфарктсвязанной коронарной артерии(ИСКА), а также назначением комбинированной медикаментозной терапии. Это привело к существенному изменению прогноза больных и снижениюгоспитальнойлетальности. Однако, как известно, при длительности окклюзии ИСКА более 3 чв зоне ишемии погибает более 80% кардиомиоцитов, соответственно,успешная реканализация не является залогом полного восстановления жизнеспособности кардиомиоцитов в зоне ишемии. Последующие процессы заживления в зоне некроза, постинфарктного ремоделирования частоприводят к формированию и прогрессированию ХСН.Поиск и разработка новых способоврегенеративнойи иммуномодулирующей терапии с использованием стволовых клеток (СК), а также факторов ростасцелью стимуляции не только кардиомиогенеза, но и ангиногенеза попрежнему актуальным направлением. Согласноданным международных регистров таких как MEDLINE, EMBASE, CENTRAL , CINAHL, ClinicalTrials.govкнастоящему времени в мире насчитывается более 50плацебоконтролируемыхисследований, некоторые еще не закончены и посвященныизучению эффективности и безопасноститрансплантации аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга(АМККМ)у больных ОИМ[1]. Однако, при некоторомулучшениифункциональных показателей сердца после проведения трансплантации АМККМ, при низкойкраткосрочнойлетальности, благоприятным воздействием на течениезаболевания, безопасноститрансплантации АМККМ, признано, чтопервые результаты, в том числе краткосрочные,рандомизированных исследований в отношении эффективности были чрезмерно оптимистичны[1, 2,3]. Необходимо отметить, что выявленноеулучшение функциональных показателей сердца,либо их отсутствие является недостаточным для клиницистов, поскольку не воспроизводит положительных результатов экспериментальных работ, кроме того, отсутствуют данныепо отдаленным клиническим исходам болезни.Это мнение подтверждается авторами исследования SWISSAMI, опубликованного в2013 г, показавшими, что клеточная терапия ОИМ независимо от сроков ее проведения не увеличивает ФВ ЛЖ по данным ЭХОКГ при 4х месячномнаблюдении[4]. Таким образом,несмотря на большое количество исследований,существует необходимость в накоплении данных по отдаленнымклиническимрезультатампосле клеточной кардиомиопластики, которые являются более значимыми, чем функциональные показатели сердца[5].Цельисследования:
изучить отдаленные клинические результаты после трансплантации АМККМ больнымОИМ.Материалы и методы исследования.В открытое, рандомизированное исследование, зарегистрированное на сайте Clinicaltrials.gov. под названием «ESTABOMA» включено 62 пациентапервичнымОИМсподъемом сегмента STв 20032006 гг. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом. Все пациентыподписали информированноесогласие.Диагноз ОИМ устанавливали на основе критериев ВОЗ. Критериямивключениябыли: наличие первичногоОИМс подъемом сегмента ST, время достижения реперфузии ИСКА не ранее 4 часов после начала ОИМ.Пациенты рандомизированы на две группы: 1я группа(основная)–проведено стентирование ИСКА и клеточная кардиомиопластика на 721есутки (n=28), 2я группа (контрольная) стентирование ИСКА на 721есутки (n=34). В группе контроля площадь некроза миокарда, определенная путем подсчета QRSиндекса в 12 стандартных отведениях ЭКГ,быладостоверно меньше по сравнению с основной группой. По остальным клиникоанамнестическим характеристикам, определяющим ближайший и отдаленный прогноз заболевания,группы были сопоставимы (табл. 1).Табл. 1. Клиникоанамнестические показатели больных при поступлении, М±SD, n(%).Показатели1я группаМ±SD, n,%2я группаМ±SD, n,%рКоличество больных2834
Средний возраст55,3 ± 8,252,8 ± 8,50,29Мужчины/женщины25 (89)/3 (11)27 (79)/7 (21)0,26/0,07Курение23(82)26(76)0,61Ожирение9(32)12(35)0,37Артериальная гипертензия21(75)30(88)0,18Предынфарктная стенокардия13(46)18(53)0,81Передний инфаркт миокарда23 (82)24 (71)0,35Распределение больных в зависимости от ИСКАПНА/ПКА/ОА22(79)/4(14)/2(7)24(71)/7(21)/3(8)0,20Количество больных в зависимости от степени поражения коронарного русла1/2/3сосудистое поражение
3(11)/18(64)/6(21)13(38)/15(44)/6(18)0,21Среднее время реканализации ИСКА, ч6,7 ± 4,59,0 ± 12,60,10QRSиндекс, % поражения левого желудочка9,5 ± 4,57,3 ± 3,70,04Количество введенных АМККМ, 106120,5 ± 49,2
Признаки острой сердечной недостаточности по T. KillipI /II /III /IV ФК11(39)/11(39)/4(14)/2(7)15(44)/14(42)/5(15)/0,40Полная реваскуляризация12 (43)17 (50)0,57Все пациенты получали лечение ОИМ согласно национальным рекомендациям, проводилась тромболическаятерапия, чрескожное коронарное вмешательство,кроме того,назначалась стандартная медикаментозная терапияв индивидуально подобранных дозировках.В первой группе проводили клеточную кардиомиопластику во время коронароангиографии, стентирования ИСКАна 7–21й день ОИМ. Во второй группе проводилась аналогичная стандартная терапия ОИМ, исключая трансплантациюАМККМ.Из аспирата костного мозга, полученного пункцией передневерхней ости крыла подвздошной кости выделяли 100 мл АМККМ. Введение АМККМ осуществляли интракоронарно двумяспособами: методом пассивного пассажа в течение 5 мин и суперселективно через центральный просвет баллонного катетера после создания окклюзииИСКА в течение 3 мин. Описаниепротоколаисследования представленоранее на сайте Clinicaltrials.gov [610].Через 8,23±0,72 лет оценили клиническое течение ИБС.Конечными точками определены следующие события: смерть, повторный инфаркт миокарда (ПИМ), нестабильная стенокардия (НС), ХСН II и более ФК, ХСН II А и более ст, ОНМК. Кроме того оцениликоличество госпитализации по поводу сердечнососудистых заболеваний (ССЗ): плановых,а также в порядке скорой медицинской помощи с диагнозом НС, ПИМ. Выделены следующие комбинированные конечные точки: 1 –сердечнососудистая летальность + ПИМ + НС; 2 –сердечнососудистая летальность + ПИМ + ХСН II и более Ф.К.Проведен физикальный осмотр, ТФН оценилис помощью теста 6минутной ходьбы (ТШХ), сывороточный уровень BNPопределилис помощью панели Triage BNP Test на анализаторе «Triage Meter», Biosite, USA.Оценилиприверженность пациентов к стандартной медикаментозной терапии с помощью теста МорискиГрина.Для изучениядолгосрочной безопасностиклеточной кардиомиопластикиАМККМу больных ОИМоцениваличастотуразвития онкологических заболеваний, новых документированныхнарушенийритма сердца.Для статистической обработки использовали пакет прикладных программ “Statistiсa for Windows ver 10.0”. Данные представлены в виде n (%), M±SD либо Me (25;75). В связи с ненормальным распределением данных их анализ выполнен непараметрическими критериями. Во всех процедурах статистического анализа данных различия считали достоверным при уровне р<0,05.Результаты и обсуждение. Получена информация о жизненном статусе 58 больных (93%): 26 пациентов из основной группы, 32 –из контрольной. Клиническое обследование прошло 44 пациента (70%), 14 умерло (22%): 10–из основной группы, 4 –из группы контроля. На момент контрольного обследования средний возраст в 1й группе был 64,8±7,67 лет, во 2й группе –61,36±7,46 лет, по данному показателю группы были сопоставимы.Частота конечных точек и показателей безопасности у больных обеих групп, представленав табл. 2.Табл.2. Конечные точки и показатели безопасности.Конечные точки1 группа(n=28)n, %2 группа(n=34)n, %рСмерть по поводу ССЗ8(29)2(6)0,03Смерть, не связанная с ССЗ1(4)2(6)0,69Причина смертинеизвестна1(4)
Общая летальность10 (36)4 (12)0,01Количество госпитализаций по поводу ССЗ1,9±1,272,45±1,50,04Количество плановых госпитализаций по поводу ССЗ1,39±1,031,76±1,350,21Количество экстренных госпитализаций по поводу ССЗ1,71±0,921,60±0,980,85Госпитализациипо поводу НС5(18)12 (35)0,035Количество госпитализаций по поводу ОИМ0,25±0,580,28±0,670,78Повторные ИМ2(8)5(16)0,48ОНМК1(4)2 (6)0,84ХСН IIи более Ф.К.6 (21)10(31)0,05ХСН IIА и более ст.3(9)8(29)0,05Плановое ЧТКА1(4)3(9)0,53Аневризмэктомия1(4)
АКШ1(4)6(6)0,82Показатели безопасностиНРС2(8)2 (6)0,61Онкопатология1 (4)1 (3)0,73
В основной группе как общая (10 (36%) против 4 (12%), p=0,01), так и сердечнососудистая летальность (8 (29%) против 2 (6%), p=0,03)были выше при сравнению с контрольной группой(рис.1).Получены данные о причинахсмерти13 пациентов. Причина смерти одного больного(1ягруппа)точно неизвестна. Важно отметить, что все умершие пациенты перенесли передний распространенный ОИМ, у всех было выявлено многососудистое атеросклеротическое поражение коронарных артерий. Сравнительный анализ клиникоинструментальных данных пациентов 1ой группы в зависимости от исхода болезни выявил,что среди умерших пациентов преходящий дефект перфузии, определенный при нагрузочнойсцинтиграфии миокарда с таллием 199 до трансплантации АМККМ, был достоверно больше (5,1±7,2 против 14,8±9,2, р=0,014). Рис.1. Сердечнососудистая летальность в основной и в группе контроля. Несомненно, в группе вмешательства мы закономерно ожидали более низкую как отдаленную летальность, так и частоту других конечных точек.Так согласно результатам раннее опубликованных исследований, клеточная кардиомиопластикаассоциировалась с уменьшением общей летальности и более благоприятным течением заболевания в отдаленный период наблюдения. [13, 14], поэтому полученные результаты по общей и сердечнососудистой летальности для нас были неожиданны. Одной из причин такого результата может быть исходно более тяжелая коронарная недостаточность, о чем свидетельствуют данные изучения перфузии миокарда. В то же время, следует заметить, что вцелом,наши результаты по 8летней летальностисоответствуютданным, полученнымидругими авторами. Они показывают, чтопрогноз болезни плохой, от 17 до 35% больных после перенесенного ОИМ погибают в течение 5лет [11]. Результаты анализа частоты встречаемости модифицируемых факторов риска (МФР) как при поступлении, так и при контрольном обследовании через 8 лет представлены в табл.3.Табл. 3. Характеристика модифицируемые факторы риска ИБС, n(%).Модифицируемые факторы рискапри поступлении1 группаn, %2 группаn, %рМодифицируемые факторы рискачерез 8 лет1 группаn, %2 группаn, %рОсмотрено 2834
Осмотрено1624
Артериальная гипертензия20 (71)30 (88)0,09Артериальная гипертензия7 (44)6 (27)0,21Курение23 (82)26 (76)0,58Курение7 (44)15 (62)0,24Дислипидемия25(89)32 (94)0,48Дислипидемия8 (50)15 (62)0,43Нарушение углеводного обмена11 (39)7 (21)0,1Нарушение углеводного обмена4 (25)7 (29)0,77Избыточная масса тела9 (32)12 (35)0,79Избыточная масса тела11(69)13 (59)0,54 Через 8 лет у больных обеих группреже наблюдалась артериальная гипертензия, дислипидемия, меньше было курящих пациентов по сравнению с данными при включении в исследование. Как в основной, так и в группе контроля отмечен незначительный прирост количества пациентов с избыточной массой тела. Межгрупповой анализ динамики изменения МФР исходно и через 8 лет достоверных отличий не выявил.Таким образом, выявленное снижение частоты встречаемости МФР среди обследованных пациентов обеих групп, свидетельствует о позитивных сдвигах в образежизни и продолжению медикаментозной терапии после выписки из стационара, и не может определять отсутствие позитивных результатов изучаемого способа лечения. При этом выявлена не высокая приверженность пациентов к рекомендованной стандартной медикаментозной терапии. В контрольной группе было достоверно больше комплаентных пациентов по сравнению с основной (28% против 8%, р=0,045), это могло способствовать более благоприятному течению заболевания. Наиболее часто принимаемыми препаратами были дезагреганты (аспирин и его аналоги), бетаблокаторы(БАБ), в значительно меньшейстепени –ИАПФ и статины. Мы оценили клинический статусна момент контрольного осмотра, результаты представлены в таблице 4. Таблице 4. Клинические данные больных на момент контрольного осмотра.Клинические данные1 группа (n=16)n,%2 группа(n=28)n,%рСтенокардия I/II/III/IVФ.К.4(27)/
/1(6)/8(35)/2(9)/1(4)/0,59ХСН I/IIА/IIБ /IIIст7(47)/3(18)/
/
13(46)/5(22)/3(11)/0,38ХСНI /II /III/IV Ф.К.8(50)/1(6)/1(6)/
11(39)/5(18)/2(7)/
0,05/0,06/0,36/
ТШХ, м499±92,5488±189,80,10BNP, нг/мл148 (65,7; 173)169 (39,4;252,5)0,14 Больные показывали хорошую толерантность к физической нагрузке, у большего количества из них отсутствовала стенокардия напряжения и ХСН, а при наличии изменения соответствовали IФ.К. По результатам ТШХ толерантность к физическим нагрузкам в отдаленные сроки после ОИМ составила 499±92,5 мв основной группе против 488,2±189,8 мв группе контроля, достоверных различий между группами не было выявлено. Установлено, что ХСН IIи более Ф.К. чаще наблюдалась в контрольной группе (31% против 21%, р=0,05), соответственно диагноз ХСН IIAи IIБ чаще устанавливался во второй группе (29% против 9%, р=0,05). При этомсывороточный уровень BNPв обеих группахбыл умеренно повышен (148 (65,7; 173) против 169 (39,4; 252,5 нг/мл)без различий между группами. Здесь важно отметить, чторезультатынаблюдения за этими больными в течение 6, 12 мес не демонстрировали различий между группамина тот момент времени[10,14,15].К 8летнему периодунаблюдения в группе контроля было достоверно больше госпитализации по поводу нестабильной стенокардии (37,5% (12) против 19% (5) в основной группе, p=0,035). Эти данные, свидетельствуют о более неблагоприятном течении ИБС среди пациентов, прошедших контрольное обследование во второй группе, несмотря на то, что они были более привержены к рекомендованной медикаментозной терапии.При анализе частоты развития ПИМ, ОНМК, частоты проведения повторных оперативных вмешательств по реваскуляризациимиокарда (плановые ЧТКА, АКШ) достоверных отличий между группами выявлено не было.В отношении частоты развития комбинированных конечных точек (ККТ), перечисленных выше, выявлены различия между группами по одной ККТ: летальные исходы по поводу ССЗ+ПИМ+ХСН IIи более, достоверно чаще и раньше данные клинические события встречались в основной группе, р=0,04, обусловлено более высокой сердечнососудистой летальностью среди пациентов 1 группы (рис. 3).Рис. 3. Комбинированная конечная точка: летальные исходы по поводу ССЗ+ПИМ+ХСН IIи более.
Более высокая летальность среди пациентов в группе клеточной кардиомиопластики,вероятнее всего,обусловлена тяжестью коронарной недостаточности, а также большей площадью поражения левого желудочка при ОИМ. Однако,нельзя исключить проаритмический эффект трансплантации АМККМ в отношении развития злокачественных аритмий, которые не были зарегистрированы на ЭКГ,и могли привести к развитию внезапной сердечной смерти среди умерших пациентов.Немало важным аспектом является безопасность трансплантации АМККМ путем внутрикоронарного введения в отношении проаритмических эффектов, кальцификации миокарда, усугубления течения ИБС. По результатам нашего наблюдения за истекший период частота развития клинически значимых нарушений ритма сердца в обеих группах была одинаковая (8% против 6%, p=0,61), жизнеугрожающие аритмии не наблюдались. Частота новых онкологических заболеваний была одинаковая в обеих группах (4% против 3%, p=0,73). Таким образом, показана ожидаемая клиническая безопасность клеточной кардиомиопластики в отдаленные сроки, которая аналогична результатам 6 и 12 –месячного наблюдения данных пациентов и соответствовала данным других клинических исследовании [10,1215].Согласно метаанализуисследованийподанной тематике, опубликованного 31 января 2011 года, наилучшие долгосрочные клинические результаты получены при трансплантации АМККМв сроки до 7 суток и в количестве более 108и у пациентов с выраженной дисфункцией ЛЖ [1]. В нашем исследовании вводилось достаточное количество АМККМ(120,5 ± 49,2*106), однако трансплантация проводилась в более поздние сроки (в среднем на 721есутки ОИМ) и пациентамс сохранной фракцией выброса ЛЖ, этим,вероятно, и обусловленнедостаточный эффект проведенной клеточной кардиомиопластики ОИМ. Заключение:Таким образом, по результатам проведенного исследования не выявлено позитивного влияния трансплантации АМККМ на отдаленную выживаемость больных.Однако среди пациентов, прошедших контрольное обследование, в основной группе реже выявляласьклинически значимая ХСН и реже диагностировалась нестабильная стенокардия.
Ссылкина источники1.Clifford M. D., Fisher S. A, Brunskill S. J. at all. Longterm effects of autologous bone marrow stem cell treatment in acute myocardial infarction: factors thatmay influence outcomes//PLoS ONE/ www.plosone.org.–2012. Vol. 4.
[Датаобращения24.03.2014].
2.Wollert K.C., Drexler H. Cell therapyfor the treatment of coronary heart disease: a critical appraisal //Nat Rev Cardiol 7.–2010.–P.204–215.3.MartinRendon E. , Brunskill S. J., Hyde C. J., Stanworth S. J., Mathur A, et al. Autologous bone marrow stem cells to treat acute myocardial infarction: a systematic review //Eur Heart J 29.2008.–P. 1807–1818.4.D. Sürder, V. Lo Cicero, T. Moccetti, K. Rufibach, at al. Intracoronary Injection of Bone Marrow Derived Mononuclear Cells, Early or Late after Acute Myocardial Infarction: Effects on Global Left Ventricular Function Four months results of the SWISSAMI trial// CIRCULATIONAHA.112.001035.
[Датаобращения18.03.2014].5.Потапов И.В. Клеточная кардиомиопластика аутогенным клетками костного мозга –итоги трех рандомизированных клинических испытаний // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. –2007. Т. II, №1. С.2223.6.Суслова Т.Е., Рябов В.В., Ахмедов Ш.Д., Бабокин В.Е., Попов С.В., Карпов Р.С. Способ выделения мононуклеарных клеток костного мозга человека // Патент на изобретение RUS 2292895 18.04.2005.7.Рябов В.В., Суслова Т.Е., Крылов А.Л., Попонина Ю.С., Веснина Ж.В., Сазонова С.И., Марков В.А., Попов С.В., Карпов Р.С. Кардиомиопластика с помощью аутологичных и мононуклеарных клеток костного мозга у больных острым инфарктом миокарда // Терапевтический архив. 2006. Т. 78. № 8.
С. 4752.8.Рябов В.В., Суслова Т.Е., Попонина Ю. С., Крылов А.Л., Марков В.А., Карпов Р.С., Попов С.В. Влияние цитокинов и аутологичных мононуклеарные клеток костного мозга в процессах восстановительной регенерации при инфаркте миокарда //Сибирский медицинский журнал –2006.№3. –С. 2225.9.Суслова Т.Е., Марков В.А., Попов С.В. Клеточная кардиомиопластика в лечении инфаркта миокарда //Сибирский медицинский журнал.2005.№ 2.С. 91103.10.KarpovR.S., PopovS.V., MarkovV.A., SuslovaT.E., RyabovV.V., PoponinaYu.S., KrylovA.L., SazonovaS.V. Аutologousmononuclearbonemarrowcellsduringreparativeregeneratrionafteracutemyocardialinfarction// BulletinofExperimentalBiologyandMedicine. 2005.
Т. 140. № 5. Р. 640643.11.Ndrepepa G., Mehilli J.,Martinoff S. et al. Evolution of left venricular efection fraction and its relationship to infarct size after acute myocardial infarction// J. Am. Coll. Cardiol. –2007.
Vol 50.–P. 149156. 12.Assmus B., Rolf A., Erbs S., Elsässer A., Haberbosch W., Hambrecht R., Tillmanns H., Yu.J., Corti R., Mathey D.G., Hamm C. W., Süselbeck T., Tonn T., Dimmeler S., Dill T., Zeiher A. M., Schächinger V.REPAIRAMI Investigators. Clinical outcome 2 years after intracoronary administration of bone marrowderived progenitor cells in acute myocardial infarction // Circ. Heart Fail. 2010. 3(1). –Р. 8996.13.Ryabov V.V., Krylov A.L., Poponina Yu.S., Maslov L.N. Сardiac contractility after transplantation of autologous mononuclear bone marrow cells in patients with myocardial infarction // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2006.
Т. 141. № 1.
С. 124128.14.Карпов Р.С., Рябов В.В., Суслова Т.Е., Марков В.А., Попов С.В. Результаты шестимесячного наблюдения после трансплантацииаутологичных мононуклеарных клеток костного мозга больным c острым первичным трансмуральным инфарктом миокарда // Креативная кардиология. 2007.
№ 12. С. 200208.15.Маслов Л.Н., Рябов В.В., Сазонова С.И., Тейлор Д.А. Регенерация миокарда человека // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2006.
№ 4. С. 2832.
Vyacheslav V. Ryabov,MD, a leading researcher at the emergency department of cardiology FSI " Institute of Cardiology " SB RAMS , professor of cardiology CPP and PPP SibSMU Medical University , Senior Researcher, Laboratory of Cellular and Molecular translational biomedical Medical University TSU NO .rvvt@cardiotomsk.ruKirgizova Marina Alexandrovna,PhD student Department of Emergency Cardiology FSI " Institute of Cardiology " SB RAMS, cardiologist offices surgical treatment of complex cardiac arrhythmias and pacing FSI " Institute of Cardiology " RAMS .kirsay@yandex.ruLongterm results after transplantation of autologous bone marrow mononuclear cells to patients with acute myocardial infarctionAbstract.The purpose of the study was to examine the longterm clinical results of autologous bone marrow mononuclear cells in patients with acute myocardial infarction.Keywords:transplantation of autologous mononuclear autologous bone marrow mononuclear cells , acute myocardial infarction .
