Влияние некоторых генов на развитие психических расстройств
ART 96178
З.
Л. ХалиловаБиблиографическое описание статьи для цитирования:
Халилова
З.
Л.,
Бикташева
Ф.
Х.,
Леонтьева
Т.
Л.,
Макулова
А.
Б. Влияние некоторых генов на развитие психических расстройств // Научно-методический электронный журнал «Концепт». –
2016. – Т. 15. – С.
1301–1305. – URL:
http://e-koncept.ru/2016/96178.htm.
Аннотация. Патологии во взаимодействии многих медиаторных биохимических механизмов мозга лежат в основе психических заболеваний, в том числе и суицидального поведения. Было обнаружено, что носительство аллеля rs5569*A гена SLC6A2 является фактором, повышающим риск развития суицидального поведения у лиц татарской этнической принадлежности. Была выявлена ассоциация гена YWHAE с суицидальным поведением. Было доказано, что носительство генотипа rs878886*C/С у лиц татарской этнической принадлежности и аллеля rs878886*C гена CRHR1 в этнических группах русских и татар является фактором, повышающим риск развития суицидального поведения.
Ключевые слова:
суицидальное поведение, психические расстройства, норадреналин, ген эпсилон полипептида, кортикотропин-рилизинг гормон
Текст статьи
Халилова Зульфия Леонардовна,К.б.н., ст. преподаватель, ФГБОУ ВО Башкирский ГАУ, г. Уфаzulfiya.khalilova@mail.ru
Бикташева Флюза Хамитовна,к.б.н., доцент, ФГБОУ ВО Башкирский ГАУ, г. Уфаbiktasheva56@mail.ru
Леонтьева Татьяна Львовна,к.б.н., доцент,ФГБОУ ВО Башкирский ГАУ, г. Уфаtatleont@gmail.com
Макулова Альмира Борисовна,К.с.х.н., специалист по учебнометодической работе, ФГБОУ ВО Башкирский ГАУ, г. Уфаlilden_08@mail.ru
Влияние некоторых генов на развитие психическихрасстройств
Аннотация. Патологии во взаимодействии многих медиаторных биохимических механизмов мозга лежат в основе психических заболеваний, в том числе и суицидального поведения. Было обнаружено, что носительство аллеля rs5569*A гена SLC6A2 является фактором, повышающим рискразвития суицидального поведения у лиц татарской этнической принадлежности. Была выявлена ассоциация гена YWHAE с суицидальным поведением. Было доказано, что носительство генотипа rs878886*C/С у лиц татарской этнической принадлежности и аллеля rs878886*C гена CRHR1 в этнических группах русских и татар является фактором, повышающим риск развития суицидального поведения. Ключевые слова: психические расстройства, суицидальное поведение, норадреналин, ген эпсилон полипептида, кортикотропинрилизинг гормон.
Существует точка зрения, что психопатологической основой для суицида являются склонность к депрессии, потеря контроля над агрессивными импульсами и неспособность справляться со стрессами[1]. Эти проявления определяются взаимодействием многих медиаторных биохимических механизмов мозга[2].Результаты нейробиологических исследований показали, что изменения в функционировании нейромедиаторных систем (серотонинергической, дофаминергической и норадренергической) лежат в основе суицидального поведения [3,4,5]. В проведенных на посмертном материале исследованиях у жертв суицида выявлены уменьшение количества норадренергических нейронов в голубом пятне мозга, снижение концентрации норадреналина, повышение активности тирозингидроксилазы, повышение аффинности и увеличение количества α1адренорецепторов. По данным некоторых исследований, патологическая агрессивность и суицидальность сопровождаются повышением уровня в спинномозговой жидкости 3метокси4гидроксифенилгликоля —одного из конечных продуктов метаболизма норадреналина. Переносчик норадреналина (SLC6A2) отвечает за процесс обратного захвата норадреналина в пресинаптических нервных окончаниях. Его уровень был понижен в голубом пятне у пациентов с униполярной депрессией. Ген переносчика норадреналина (SLC6A2) расположен на хромосоме 16q12.2, протяженностю 45 kbи состоит из 14 экзонов. G.Stöberи коллеги (1996) изучили кодирующий регион гена SLC6A2и обнаружили 13 полиморфных вариантов[6]. Среди них полиморфный локус rs5569 (1287G�A, p.Thr429=), находящийся в экзоне 9, имеющий большую гетерозиготность по сравнению с другими вариантами.Полиморфный маркер rs5569 однонуклеотидная замена в гене SLC6A2, в экзоне 9,ассоциирован с изменением концентрации метаболита норадреналина в спинномозговой жидкости.В литературных данных показана ассоциация гена SLC6A2с депрессивными расстройствами.Переносчик норадреналина (SLC6A2) –мембранный протеин, ответственный за прекращение действия норадреналина и является основной мишенью для психоактивных веществ, таких как нейролептики, стимуляторы и антидепрессанты. Как было показано в предыдущих исследованиях, норадреналин непосредственно вовлечен в стабильность настроения, регуляцию сна, выражение агрессии, общую степень настороженности и возбуждения, также как и в общий контроль эндокринной и вегетативной нервной системы[7].Обнаруженная пониженная выработка норадреналина у лиц с депрессией свидетельствует о комплексном расстройстве регуляции норадреналиновой системы, и ее важной роли в патофизиологии аффективных расстройств[8,9].В исследовании J.Houston и коллег (2012) генотип rs5569*A/A полиморфного локуса rs5569 гена SLC6A2 показал ассоциацию с ответом на лечение антидепрессантами, что согласуется с нашими данными, которые свидетельствуют о вкладе аллеля rs5569*A в развитие суицидального поведения[7]. Аллель rs5569*A также был ассоциирован с риском развития депрессии после стресса. При исследовании черт личности и темперамента аллель rs5569*A показал ассоциацию с такой чертой как «избегание ущерба». Однако существуют противоположные данные, о вкладе аллеля rs5569*G в развитие синдрома дефицита внимания и гиперактивности. Также существуют исследования, не подтверждающие вклад гена SLC6A2 в развитии депрессивного расстройства и алкогольной зависимости. Данные настоящего исследования показали, что носительство аллеля rs5569*A гена SLC6A2 (OR=1,77) является фактором, повышающим риск развития суицидального поведения у лиц татарской этнической принадлежности[6].Белки семейства 1433 (YWHA) являются высокоэффективными регуляторами апоптоза, клеточного цикла, деления, транскрипции, репликации, функционирования ионных каналов и переносчиков, а также организации цитоскелета.Семейство белков YWHAбыло обнаружено в нервной ткани, где их содержание превышает 1% протеома. Белки YWHAсодержат в своем составе как минимум два участка, обеспечивающих связывание фосфорилированных лигандов, имеющих определенную первичную структуру. Это позволяет белкам YWHAсвязывать белкимишени,повышая активность ферментови контролируяих внутриклеточную локализацию.В последнее время возросло число сообщений об участии белков YWHAв развитии целого ряда нейродегенеративных и психических заболеваний. Установлено, что белки YWHAактивируют ключевые ферменты синтеза серотонина и катехоламинов–триптофани тирозинмонооксигеназы. В тканях человека обнаружено 7 изоформ белка YWHA: β, γ, ε, η, σ, τ/θ и ζ. Каждая изоформа кодируется отдельным геном. В литературе имеются данные об ассоциации генов YWHAс болезнью КрейтсфельдтЯкоба, депрессией и шизофренией[10].Ген эпсилон полипептида (1433ε, YWHAE) расположен на 17ой хромосоме человека. Изменение экспрессии генаYWHAEприводит к дисфункции ряда нейромедиаторов, таких как серотонин, дофамин и норадреналин. При изучении мышейнокаутов по гену YWHAEбыло показано, что снижение экспрессии гена на 50 % приводило к когнитивным расстройствам, в частности, к ухудшению рабочей памяти [10]. В другом исследовании в префронтальной коре мышейнокаутов по гену YWHAEнаблюдалась дисфункция нейромедиаторов дофамина и норадреналина и нарушение структуры волокон аксонов в орбитальной коре головного мозга[11].
Существуют литературные данные, свидетельствующие о взаимосвязи гена YWHAE с нейрогенезом. Вместе с тем, нарушение нейрогенеза лежит в этиологии суицидального поведения. Было показано, что низкий уровень медиаторов серотонина и дофамина сопровождается снижением нейрогенеза в гиппокампе, в котором сосредоточены способные к делению клетки. У крыс при длительном приеме антидепрессанта, ингибитора обратного захвата серотонина, стимулируется нейрогенез, и уменьшается истощение серотонина в мозге нейротоксинами. Было установлено, что препараты лития и клозапина, которые считаются эффективными в предотвращении самоубийства, стимулируют нейрогенез в зубчатой извилине грызунов. Недавно было обнаружено, что YWHAE играет роль в нейрональной миграции, которая является частью нейрогенеза. В свете того, что YWHAE функционально взаимосвязан с нейрогенезом и TPH активностью, повышенное содержание YWHAE у жертв суицида свидетельствует о компенсаторной реакции при понижении нейрогенеза в стрессовых реакциях и пониженной серотониновой передаче. В литературе имеются данные об ассоциации гена YWHAE с болезнью Альцгеймера, синдромом Дауна, синдромом лиссэнцефалии Миллера—Дикера,биполярным расстройством и шизофренией, синдром Герстмана—Штраусслера—Шейнкера и завершенным суицидом в популяциях западной Европы, Северной Америки и Японии. В двух фармакогенетических исследованиях показано, что стабилизаторы настроения литий и вальпроат, применяющиеся в лечении биполярных расстройств, влияют на концентрацию YWHAE, что свидетельствует о его роли в регулировании настроения. Селективный ингибитор захвата серотонина, флуоксетин, повышает иммунореактивность белков YWHAE в гиппокампе и стимулирует экспрессию триптофана[11].Результаты нашей работы подтверждают ассоциацию гена YWHAE с суицидальным поведением, что согласуется с литературными данными[11]. В работе M.Yanagi с коллегами (2005) было проведено полногеномное исследование 12000 SNPs и обнаружена ассоциация гаплотипов трех полиморфных локусов (rs1532976, rs3752826 и rs9393) гена YWHAE с завершенным суицидом (Р=0,0005) в популяции Японии[10]. Также в посмертном мозге жертв суицида показана повышенная экспрессия гена YWHAE. Активация гипоталамогипофизарноадреналовой системырегулируется кортикотропинрилизинг гормоном (CRH), который активирует рецептор кортикотропинрилизинг гормона 1 типа (CRHR1) в передней доле гипофиза. Рецепторы CRHR1 находятся в лимбической системе и в передней доле гипофиза, которые в свою очередь ответственны за поведение человека. Ген CRHR1локализован на хромосоме 17q2122, охватывает 20 kb геномной ДНК и состоит из 14 экзонов. По литературным данным ген CRHR1вовлечен в развитие суицидального поведения, депрессиии панического расстройства[12]. Полиморфный локус rs878886 (2232C>G), расположенный в 13 экзоне гена CRHR1, может изменить эффективность процесса трансляции и таким образом влиять на функцию рецептора. В работе K.Barrи коллег (2008) было показано, что полиморфный локус rs878886 меняет ДНКбелковые взаимодействия и приводит к понижению чувствительности CRH промоутера к глюкокортикоидам[12]. Обнаружено, что носители аллеля rs878886*G имеют более низкий уровень CRH в спинномозговой жидкости и более высокий уровень адренокортикотропного гормона (АКТГ). Полиморфный локус rs12936511, расположенный во 2 экзоне гена CRHR1, регулирует альтернативный сплайсинг, ассоциирован с риском развития депрессивных эпизодов и попытками суицида. Полиморфные локусы rs4792887, rs110402, rs1876828, rs242939, rs242941, rs7209436, rs16940665, расположенные в интронных областях гена CRHR1, повышают риск развития депрессии и суицидального поведения.Гипоталамогипофизарноадреналовая система (HPAось) опосредует стрессовые стимулы и создает определенный фон для формирования суицидального поведения. Активация HPA оси регулируется кортикотропинрилизинг гормоном (CRH), который активирует рецептор кортикотропинрилизинг гормона 1 типа (CRHR1) в передней доле гипофиза. Рецепторы CRHR1 находятся в лимбической системе и в передней доле гипофиза, которые ответственны за поведение человека. В литературных данных показано, что полиморфные локусы гена CRHR1 вовлечены в развитие суицидального поведения, депрессии и панического расстройства[13].На настоящий момент исследования полиморфного локуса rs878886 гена CRHR1 у лиц с суицидальным поведением не проводились, однако существуют данные о его взаимосвязи с другими психическими заболеваниями. Так, в исследованиях M. Keck и коллег (2008), была обнаружена ассоциация аллеля rs878886*G гена CRHR1 с паническим расстройством в популяции Германии[10]. В другом исследовании было показано, что аллель rs878886*G гена CRHR1 ассоциирован с алкогольной зависимостью.Проведенное нами исследование позволяет сделать заключение, что носительство генотипа rs878886*C/С (OR=4,05) у лиц татарской этнической принадлежности и аллеля rs878886*C гена CRHR1 в обеих этнических группах (татары: OR=3,06; русские: OR=1,79) является фактором, повышающим риск развития суицидального поведения[12].Современная генетика даетновые перспективы изучения генетического компонента суицидального поведения испособствуетулучшению психического здоровья за счет нового взгляда на сущность и механизмы возникновения психических нарушений и выработки новых высокотехнологичных решений в области предикции расстройств.
Ссылкинаисточники1. Khalilova, Z.L. Association analyses of the triallelic polymorphism of the serotonin transporter gene with suicide / Z.L.Khalilova, D.A.Gaysina, E.K.Khusnutdinova // Abstracts of the 39th European Human Genetics Conference. European Journal of Human Genetics. 2007. V. 15(1). P. 279. 2. Зайнуллина, А.Г. Роль социальных, этнокультуральных и генетических факторов в развитии суицидального поведения у населения Республики Башкортостана / А.Г.Зайнуллина, З.Л.Халилова, А.Р.Валиуллина, Г.Г.Захарова, Р.Ф.Канзафарова, К.О.Киняшева, Р.Г.Валинуров, Э.К.Хуснутдинова // Сборник материалов 8го международного междисциплинарного конгресса "Нейронаука для медицины и психологии". 2012. C. 173 174. 3. Халилова, З.Л. Роль полиморфизмов гена переносчика серотонина (5НТТ) в развитии суицидального поведения / З.Л.Халилова, Д.А.Гайсина // Материалы Всероссийской школыконференциимолодых ученых ВолгоУральского региона «Биомика –наука XXIвека». 2007. C. 129.4. Казанцева, А.В. Роль полиморфизмов генов переносчика серотонина (5НТТ) и рецептора Д4 дофамина (DRD4) в формировании свойств личности и темперамента / А.В.Казанцева,Т.Г.Носкова, З.Л.Халилова, Э.К.Хуснутдинова // Материалы Всероссийской школыконференции молодых ученых ВолгоУральского региона «Биомика –наука XXIвека». 2007. C.54.5. Khalilova,Z. Association analysis of Tryptophan Hydroxylase1 gene (TPH1) and suicidal behavior in Russian population / Z.Khalilova, D.Gaysina, A.Kazantseva, E.Khusnutdinova // Abstracts of the 39th European Human Genetics Conference.EuropeanJournalofHumanGenetics. 2008. V. 16 (2). P. 391.6. Халилова, З. Л. Анализ ассоциаций гена переносчика норадреналина (SLC6A2) с суицидальным поведением [Текст] / З. Л.Халилова, А. Г. Зайнуллина, Э. К. Хуснутдинова // Вестник Башкирского государственного аграрного университета. 2014. № 2 (30). С. 5255. 7. Халилова, З. Л. Анализ ассоциаций гена переносчика норадреналина (SLC6A2) с суицидальным поведением [Текст] / З. Л.Халилова, А. Г. Зайнуллина, Э. К. Хуснутдинова // Вестник Башкирского государственного аграрногоуниверситета. 2014. № 2 (30). С. 5255.8. Khalilova,Z. Association analysis of MTHFR and HTR1A genes with suicidal behavior in two different populations of Bashkortostan (Russia) depression / Z.Khalilova, D.Gaysina, A.Kazantseva, E.Khusnutdinova // Abstracts of 11th Multidisciplinary International Neuroscience and Biological Psychiatry Conference "Stress and Behavior" (1st ISBS Conference). 2008. P. 4849. 9. Халилова, З.Л. Анализ ассоциаций гена MTHFRс суицидальным поведением / З.Л.Халилова, А.Г.Зайнуллина, Э.К.Хуснутдинова // Материалы Всероссийской школыконференции молодых ученых «Актуальные проблемы генетики человека, животных, растений и микроорганизмов». 2012. С.173176.10.Khalilova Z. Association analysis of CRHR1 gene, FKBP5 gene and YWHAE gene with suicidal behavior in individuals from Russia [Текст] / Z. Khalilova, A. Zainullina, E. Khusnutdinova // European Neuropsychopharmacology. 2014. Т. 24. № S2. С. 577.11. Анализ ассоциаций полиморфных локусов генаYWHAEс суицидальным поведением[Текст] / З.Л. Халилова З.Л. [и др.] // Генетика. 2013. Т. 49. №6. С. 767772.12. Khalilova, Z. Contribution of some serotonergic system genes to suicidal behaviour in russian population: gender specific association [Текст] / Z. Khalilova, D. Gaysina // European Neuropsychopharmacology. 2008. Т. 18. № S2. С. 524.13. Association analysis of CRH, CRHR1 ANDCHRM2 GENES IN SUICIDAL BEHAVIOR/ A. Zainullina . [идр.] // European Journal of Human Genetics. 2012. Т. 20. №S1. С. 245.
Бикташева Флюза Хамитовна,к.б.н., доцент, ФГБОУ ВО Башкирский ГАУ, г. Уфаbiktasheva56@mail.ru
Леонтьева Татьяна Львовна,к.б.н., доцент,ФГБОУ ВО Башкирский ГАУ, г. Уфаtatleont@gmail.com
Макулова Альмира Борисовна,К.с.х.н., специалист по учебнометодической работе, ФГБОУ ВО Башкирский ГАУ, г. Уфаlilden_08@mail.ru
Влияние некоторых генов на развитие психическихрасстройств
Аннотация. Патологии во взаимодействии многих медиаторных биохимических механизмов мозга лежат в основе психических заболеваний, в том числе и суицидального поведения. Было обнаружено, что носительство аллеля rs5569*A гена SLC6A2 является фактором, повышающим рискразвития суицидального поведения у лиц татарской этнической принадлежности. Была выявлена ассоциация гена YWHAE с суицидальным поведением. Было доказано, что носительство генотипа rs878886*C/С у лиц татарской этнической принадлежности и аллеля rs878886*C гена CRHR1 в этнических группах русских и татар является фактором, повышающим риск развития суицидального поведения. Ключевые слова: психические расстройства, суицидальное поведение, норадреналин, ген эпсилон полипептида, кортикотропинрилизинг гормон.
Существует точка зрения, что психопатологической основой для суицида являются склонность к депрессии, потеря контроля над агрессивными импульсами и неспособность справляться со стрессами[1]. Эти проявления определяются взаимодействием многих медиаторных биохимических механизмов мозга[2].Результаты нейробиологических исследований показали, что изменения в функционировании нейромедиаторных систем (серотонинергической, дофаминергической и норадренергической) лежат в основе суицидального поведения [3,4,5]. В проведенных на посмертном материале исследованиях у жертв суицида выявлены уменьшение количества норадренергических нейронов в голубом пятне мозга, снижение концентрации норадреналина, повышение активности тирозингидроксилазы, повышение аффинности и увеличение количества α1адренорецепторов. По данным некоторых исследований, патологическая агрессивность и суицидальность сопровождаются повышением уровня в спинномозговой жидкости 3метокси4гидроксифенилгликоля —одного из конечных продуктов метаболизма норадреналина. Переносчик норадреналина (SLC6A2) отвечает за процесс обратного захвата норадреналина в пресинаптических нервных окончаниях. Его уровень был понижен в голубом пятне у пациентов с униполярной депрессией. Ген переносчика норадреналина (SLC6A2) расположен на хромосоме 16q12.2, протяженностю 45 kbи состоит из 14 экзонов. G.Stöberи коллеги (1996) изучили кодирующий регион гена SLC6A2и обнаружили 13 полиморфных вариантов[6]. Среди них полиморфный локус rs5569 (1287G�A, p.Thr429=), находящийся в экзоне 9, имеющий большую гетерозиготность по сравнению с другими вариантами.Полиморфный маркер rs5569 однонуклеотидная замена в гене SLC6A2, в экзоне 9,ассоциирован с изменением концентрации метаболита норадреналина в спинномозговой жидкости.В литературных данных показана ассоциация гена SLC6A2с депрессивными расстройствами.Переносчик норадреналина (SLC6A2) –мембранный протеин, ответственный за прекращение действия норадреналина и является основной мишенью для психоактивных веществ, таких как нейролептики, стимуляторы и антидепрессанты. Как было показано в предыдущих исследованиях, норадреналин непосредственно вовлечен в стабильность настроения, регуляцию сна, выражение агрессии, общую степень настороженности и возбуждения, также как и в общий контроль эндокринной и вегетативной нервной системы[7].Обнаруженная пониженная выработка норадреналина у лиц с депрессией свидетельствует о комплексном расстройстве регуляции норадреналиновой системы, и ее важной роли в патофизиологии аффективных расстройств[8,9].В исследовании J.Houston и коллег (2012) генотип rs5569*A/A полиморфного локуса rs5569 гена SLC6A2 показал ассоциацию с ответом на лечение антидепрессантами, что согласуется с нашими данными, которые свидетельствуют о вкладе аллеля rs5569*A в развитие суицидального поведения[7]. Аллель rs5569*A также был ассоциирован с риском развития депрессии после стресса. При исследовании черт личности и темперамента аллель rs5569*A показал ассоциацию с такой чертой как «избегание ущерба». Однако существуют противоположные данные, о вкладе аллеля rs5569*G в развитие синдрома дефицита внимания и гиперактивности. Также существуют исследования, не подтверждающие вклад гена SLC6A2 в развитии депрессивного расстройства и алкогольной зависимости. Данные настоящего исследования показали, что носительство аллеля rs5569*A гена SLC6A2 (OR=1,77) является фактором, повышающим риск развития суицидального поведения у лиц татарской этнической принадлежности[6].Белки семейства 1433 (YWHA) являются высокоэффективными регуляторами апоптоза, клеточного цикла, деления, транскрипции, репликации, функционирования ионных каналов и переносчиков, а также организации цитоскелета.Семейство белков YWHAбыло обнаружено в нервной ткани, где их содержание превышает 1% протеома. Белки YWHAсодержат в своем составе как минимум два участка, обеспечивающих связывание фосфорилированных лигандов, имеющих определенную первичную структуру. Это позволяет белкам YWHAсвязывать белкимишени,повышая активность ферментови контролируяих внутриклеточную локализацию.В последнее время возросло число сообщений об участии белков YWHAв развитии целого ряда нейродегенеративных и психических заболеваний. Установлено, что белки YWHAактивируют ключевые ферменты синтеза серотонина и катехоламинов–триптофани тирозинмонооксигеназы. В тканях человека обнаружено 7 изоформ белка YWHA: β, γ, ε, η, σ, τ/θ и ζ. Каждая изоформа кодируется отдельным геном. В литературе имеются данные об ассоциации генов YWHAс болезнью КрейтсфельдтЯкоба, депрессией и шизофренией[10].Ген эпсилон полипептида (1433ε, YWHAE) расположен на 17ой хромосоме человека. Изменение экспрессии генаYWHAEприводит к дисфункции ряда нейромедиаторов, таких как серотонин, дофамин и норадреналин. При изучении мышейнокаутов по гену YWHAEбыло показано, что снижение экспрессии гена на 50 % приводило к когнитивным расстройствам, в частности, к ухудшению рабочей памяти [10]. В другом исследовании в префронтальной коре мышейнокаутов по гену YWHAEнаблюдалась дисфункция нейромедиаторов дофамина и норадреналина и нарушение структуры волокон аксонов в орбитальной коре головного мозга[11].
Существуют литературные данные, свидетельствующие о взаимосвязи гена YWHAE с нейрогенезом. Вместе с тем, нарушение нейрогенеза лежит в этиологии суицидального поведения. Было показано, что низкий уровень медиаторов серотонина и дофамина сопровождается снижением нейрогенеза в гиппокампе, в котором сосредоточены способные к делению клетки. У крыс при длительном приеме антидепрессанта, ингибитора обратного захвата серотонина, стимулируется нейрогенез, и уменьшается истощение серотонина в мозге нейротоксинами. Было установлено, что препараты лития и клозапина, которые считаются эффективными в предотвращении самоубийства, стимулируют нейрогенез в зубчатой извилине грызунов. Недавно было обнаружено, что YWHAE играет роль в нейрональной миграции, которая является частью нейрогенеза. В свете того, что YWHAE функционально взаимосвязан с нейрогенезом и TPH активностью, повышенное содержание YWHAE у жертв суицида свидетельствует о компенсаторной реакции при понижении нейрогенеза в стрессовых реакциях и пониженной серотониновой передаче. В литературе имеются данные об ассоциации гена YWHAE с болезнью Альцгеймера, синдромом Дауна, синдромом лиссэнцефалии Миллера—Дикера,биполярным расстройством и шизофренией, синдром Герстмана—Штраусслера—Шейнкера и завершенным суицидом в популяциях западной Европы, Северной Америки и Японии. В двух фармакогенетических исследованиях показано, что стабилизаторы настроения литий и вальпроат, применяющиеся в лечении биполярных расстройств, влияют на концентрацию YWHAE, что свидетельствует о его роли в регулировании настроения. Селективный ингибитор захвата серотонина, флуоксетин, повышает иммунореактивность белков YWHAE в гиппокампе и стимулирует экспрессию триптофана[11].Результаты нашей работы подтверждают ассоциацию гена YWHAE с суицидальным поведением, что согласуется с литературными данными[11]. В работе M.Yanagi с коллегами (2005) было проведено полногеномное исследование 12000 SNPs и обнаружена ассоциация гаплотипов трех полиморфных локусов (rs1532976, rs3752826 и rs9393) гена YWHAE с завершенным суицидом (Р=0,0005) в популяции Японии[10]. Также в посмертном мозге жертв суицида показана повышенная экспрессия гена YWHAE. Активация гипоталамогипофизарноадреналовой системырегулируется кортикотропинрилизинг гормоном (CRH), который активирует рецептор кортикотропинрилизинг гормона 1 типа (CRHR1) в передней доле гипофиза. Рецепторы CRHR1 находятся в лимбической системе и в передней доле гипофиза, которые в свою очередь ответственны за поведение человека. Ген CRHR1локализован на хромосоме 17q2122, охватывает 20 kb геномной ДНК и состоит из 14 экзонов. По литературным данным ген CRHR1вовлечен в развитие суицидального поведения, депрессиии панического расстройства[12]. Полиморфный локус rs878886 (2232C>G), расположенный в 13 экзоне гена CRHR1, может изменить эффективность процесса трансляции и таким образом влиять на функцию рецептора. В работе K.Barrи коллег (2008) было показано, что полиморфный локус rs878886 меняет ДНКбелковые взаимодействия и приводит к понижению чувствительности CRH промоутера к глюкокортикоидам[12]. Обнаружено, что носители аллеля rs878886*G имеют более низкий уровень CRH в спинномозговой жидкости и более высокий уровень адренокортикотропного гормона (АКТГ). Полиморфный локус rs12936511, расположенный во 2 экзоне гена CRHR1, регулирует альтернативный сплайсинг, ассоциирован с риском развития депрессивных эпизодов и попытками суицида. Полиморфные локусы rs4792887, rs110402, rs1876828, rs242939, rs242941, rs7209436, rs16940665, расположенные в интронных областях гена CRHR1, повышают риск развития депрессии и суицидального поведения.Гипоталамогипофизарноадреналовая система (HPAось) опосредует стрессовые стимулы и создает определенный фон для формирования суицидального поведения. Активация HPA оси регулируется кортикотропинрилизинг гормоном (CRH), который активирует рецептор кортикотропинрилизинг гормона 1 типа (CRHR1) в передней доле гипофиза. Рецепторы CRHR1 находятся в лимбической системе и в передней доле гипофиза, которые ответственны за поведение человека. В литературных данных показано, что полиморфные локусы гена CRHR1 вовлечены в развитие суицидального поведения, депрессии и панического расстройства[13].На настоящий момент исследования полиморфного локуса rs878886 гена CRHR1 у лиц с суицидальным поведением не проводились, однако существуют данные о его взаимосвязи с другими психическими заболеваниями. Так, в исследованиях M. Keck и коллег (2008), была обнаружена ассоциация аллеля rs878886*G гена CRHR1 с паническим расстройством в популяции Германии[10]. В другом исследовании было показано, что аллель rs878886*G гена CRHR1 ассоциирован с алкогольной зависимостью.Проведенное нами исследование позволяет сделать заключение, что носительство генотипа rs878886*C/С (OR=4,05) у лиц татарской этнической принадлежности и аллеля rs878886*C гена CRHR1 в обеих этнических группах (татары: OR=3,06; русские: OR=1,79) является фактором, повышающим риск развития суицидального поведения[12].Современная генетика даетновые перспективы изучения генетического компонента суицидального поведения испособствуетулучшению психического здоровья за счет нового взгляда на сущность и механизмы возникновения психических нарушений и выработки новых высокотехнологичных решений в области предикции расстройств.
Ссылкинаисточники1. Khalilova, Z.L. Association analyses of the triallelic polymorphism of the serotonin transporter gene with suicide / Z.L.Khalilova, D.A.Gaysina, E.K.Khusnutdinova // Abstracts of the 39th European Human Genetics Conference. European Journal of Human Genetics. 2007. V. 15(1). P. 279. 2. Зайнуллина, А.Г. Роль социальных, этнокультуральных и генетических факторов в развитии суицидального поведения у населения Республики Башкортостана / А.Г.Зайнуллина, З.Л.Халилова, А.Р.Валиуллина, Г.Г.Захарова, Р.Ф.Канзафарова, К.О.Киняшева, Р.Г.Валинуров, Э.К.Хуснутдинова // Сборник материалов 8го международного междисциплинарного конгресса "Нейронаука для медицины и психологии". 2012. C. 173 174. 3. Халилова, З.Л. Роль полиморфизмов гена переносчика серотонина (5НТТ) в развитии суицидального поведения / З.Л.Халилова, Д.А.Гайсина // Материалы Всероссийской школыконференциимолодых ученых ВолгоУральского региона «Биомика –наука XXIвека». 2007. C. 129.4. Казанцева, А.В. Роль полиморфизмов генов переносчика серотонина (5НТТ) и рецептора Д4 дофамина (DRD4) в формировании свойств личности и темперамента / А.В.Казанцева,Т.Г.Носкова, З.Л.Халилова, Э.К.Хуснутдинова // Материалы Всероссийской школыконференции молодых ученых ВолгоУральского региона «Биомика –наука XXIвека». 2007. C.54.5. Khalilova,Z. Association analysis of Tryptophan Hydroxylase1 gene (TPH1) and suicidal behavior in Russian population / Z.Khalilova, D.Gaysina, A.Kazantseva, E.Khusnutdinova // Abstracts of the 39th European Human Genetics Conference.EuropeanJournalofHumanGenetics. 2008. V. 16 (2). P. 391.6. Халилова, З. Л. Анализ ассоциаций гена переносчика норадреналина (SLC6A2) с суицидальным поведением [Текст] / З. Л.Халилова, А. Г. Зайнуллина, Э. К. Хуснутдинова // Вестник Башкирского государственного аграрного университета. 2014. № 2 (30). С. 5255. 7. Халилова, З. Л. Анализ ассоциаций гена переносчика норадреналина (SLC6A2) с суицидальным поведением [Текст] / З. Л.Халилова, А. Г. Зайнуллина, Э. К. Хуснутдинова // Вестник Башкирского государственного аграрногоуниверситета. 2014. № 2 (30). С. 5255.8. Khalilova,Z. Association analysis of MTHFR and HTR1A genes with suicidal behavior in two different populations of Bashkortostan (Russia) depression / Z.Khalilova, D.Gaysina, A.Kazantseva, E.Khusnutdinova // Abstracts of 11th Multidisciplinary International Neuroscience and Biological Psychiatry Conference "Stress and Behavior" (1st ISBS Conference). 2008. P. 4849. 9. Халилова, З.Л. Анализ ассоциаций гена MTHFRс суицидальным поведением / З.Л.Халилова, А.Г.Зайнуллина, Э.К.Хуснутдинова // Материалы Всероссийской школыконференции молодых ученых «Актуальные проблемы генетики человека, животных, растений и микроорганизмов». 2012. С.173176.10.Khalilova Z. Association analysis of CRHR1 gene, FKBP5 gene and YWHAE gene with suicidal behavior in individuals from Russia [Текст] / Z. Khalilova, A. Zainullina, E. Khusnutdinova // European Neuropsychopharmacology. 2014. Т. 24. № S2. С. 577.11. Анализ ассоциаций полиморфных локусов генаYWHAEс суицидальным поведением[Текст] / З.Л. Халилова З.Л. [и др.] // Генетика. 2013. Т. 49. №6. С. 767772.12. Khalilova, Z. Contribution of some serotonergic system genes to suicidal behaviour in russian population: gender specific association [Текст] / Z. Khalilova, D. Gaysina // European Neuropsychopharmacology. 2008. Т. 18. № S2. С. 524.13. Association analysis of CRH, CRHR1 ANDCHRM2 GENES IN SUICIDAL BEHAVIOR/ A. Zainullina . [идр.] // European Journal of Human Genetics. 2012. Т. 20. №S1. С. 245.
